Corriger les fautes d’orthographe génétiques avec Crispr de nouvelle génération

Sam Berns était mon ami. Avec la sagesse d’un sage, il m’a inspiré, ainsi qu’à bien d’autres, sur la façon de tirer le meilleur parti de la vie. Touché par une maladie rare appelée progériaSon corps a vieilli à un rythme rapide et il est mort d’une insuffisance cardiaque à seulement 17 ans, une vie courageuse interrompue trop tôt.

Mon laboratoire a découvert la cause génétique de la maladie de Sam il y a vingt ans : une seule lettre de l’ADN était erronée, un T qui aurait dû être un C dans un gène critique appelé lamine A. La même faute d’orthographe se retrouve chez presque les 200 individus à travers le monde. . monde avec progéria.

La possibilité de lutter contre cette maladie en corrigeant directement les fautes d’orthographe dans les tissus corporels concernés n’était que de la science-fiction il y a quelques années. Puis est arrivé Crispr, l’élégant dispositif enzymatique qui permet d’appliquer des ciseaux à ADN sur une cible spécifique du génome. En décembre 2023, la FDA a approuvé le premier traitement à base de Crispr contre la drépanocytose. Cette approche nécessitait d’extraire les cellules de la moelle osseuse du corps, de procéder à une coupure invalidante dans un gène particulier qui régule l’hémoglobine fœtale, de traiter le patient par chimiothérapie pour libérer de la place dans la moelle, puis de réinjecter les cellules modifiées. Les patients drépanocytaires bénéficient désormais d’un soulagement de l’anémie chronique et des crises de douleur atroces, bien qu’à un coût très élevé.

Pour la progeria et des milliers d’autres maladies génétiques, cette même approche ne fonctionnera pas pour deux raisons. Premièrement, la correction souhaitée pour la plupart des fautes d’orthographe n’est généralement pas obtenue par une coupure invalidante du gène. Une correction est plutôt nécessaire. Dans le cas de la progéria, le T qui cause la maladie doit être remplacé par un C. Par analogie avec un traitement de texte, il ne faut pas « rechercher et supprimer » (Crispr de première génération), mais « rechercher et remplacer » ( Crispr nouvelle génération). Deuxièmement, il est nécessaire de corriger les fautes d’orthographe dans les parties du corps les plus touchées par la maladie. Bien que les cellules de la moelle osseuse, les cellules immunitaires et les cellules de la peau puissent être retirées du corps pour administrer une thérapie génique, cela ne fonctionnera pas lorsque le problème principal concerne le système cardiovasculaire (comme dans la progéria) ou le cerveau (comme dans de nombreux cas rares). ). maladies génétiques). Dans le jargon des généticiens, nous avons besoin vivant choix.

La bonne nouvelle en 2025 est que les deux barrières commencent à tomber. La prochaine génération d’éditeurs de gènes basés sur Crispr, particulièrement élégamment mis au point par David Liu du Broad Institute, permet une édition corrective précise de pratiquement toutes les fautes d’orthographe de gènes, sans induire de coupe en ciseaux. En termes de systèmes d’administration, la famille de vecteurs du virus adéno-associé (AAV) offre déjà la possibilité d’atteindre vivant modification dans les yeux, le foie et les muscles, même s’il reste encore beaucoup de travail à faire pour optimiser l’administration vers d’autres tissus et garantir la sécurité. Les systèmes de distribution non viraux, tels que les nanoparticules lipidiques, font l’objet d’un développement intense et pourraient remplacer les vecteurs viraux d’ici quelques années.

En collaboration avec David Liu, la mère de Sam Berns, et Leslie Gordon de la Progeria Research Foundation, mon groupe de recherche a déjà montré qu’une seule perfusion intraveineuse d’un vivant L’éditeur de gènes peut prolonger considérablement la vie de souris conçues pour porter la mutation progeria humaine. Notre équipe travaille actuellement pour amener cela à un essai clinique sur l’homme. Nous sommes vraiment enthousiasmés par le potentiel des enfants atteints de progeria, mais cet enthousiasme pourrait avoir un impact encore plus important. Si cette stratégie réussit, elle pourrait servir de modèle pour les quelque 7 000 maladies génétiques pour lesquelles la faute d’orthographe spécifique à l’origine de la maladie est connue, mais pour lesquelles aucun traitement n’existe.

Les obstacles sont nombreux, le coût étant l’un des principaux, car il n’existe aucun investissement privé pour les maladies qui ne touchent que quelques centaines de personnes. Cependant, le succès de certaines maladies rares, soutenu par des financements gouvernementaux et philanthropiques, entraînera probablement des gains d’efficacité et des économies qui faciliteront d’autres applications futures. C’est le meilleur espoir pour les dizaines de millions d’enfants et d’adultes qui attendent un remède. La communauté des maladies rares doit aller de l’avant. C’est ce que Sam Berns aurait voulu.